Cell發(fā)布新一代癌癥免疫療法：新型CRISPR系統(tǒng)擴(kuò)展免疫抗癌作用
生物通報(bào)道：免疫療法可以治愈一些癌癥，科學(xué)家們希望除了能開(kāi)發(fā)提高免疫系統(tǒng)抗癌能力的藥物以外，還可以操縱患者自身免疫細(xì)胞，將它們變成抑癌的軍隊(duì)。但癌癥有躲避攻擊的技巧，要提高免疫細(xì)胞治療的效果并不容易。
來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校的研究人員設(shè)計(jì)了一種名為SLICE的基于CRISPR的新系統(tǒng)，這一系統(tǒng)能幫助科學(xué)家快速評(píng)估“原發(fā)性”免疫細(xì)胞中每一個(gè)基因的功能（這些細(xì)胞直接來(lái)自患者）。這將為研究人員提供了一個(gè)強(qiáng)大的工具，可以確定如何最好地設(shè)計(jì)免疫細(xì)胞，對(duì)抗癌癥和其他一系列疾病。
這一研究成果公布在11月15日出版的Cell雜志上。
文章的通訊作者之一，加州大學(xué)舊金山分校的免疫學(xué)家Alex Marson醫(yī)學(xué)博士說(shuō)，“SLICE能幫助我們進(jìn)行全基因組篩選，了解我們?cè)诨蚪M中突變的每個(gè)基因，看看哪些基因?qū)ξ覀兏信d趣的細(xì)胞行為影響最大。我們?cè)诿總�(gè)細(xì)胞中一次更換一個(gè)基因，看看哪個(gè)變化導(dǎo)致細(xì)胞去做我們想做的事情。SLICE是搜索引擎，能指導(dǎo)我們重新編程，生成最有效的新一代細(xì)胞療法。”
發(fā)現(xiàn)阻止抑癌免疫活動(dòng)的基因
在最新研究中，研究人員分析了是否可以使用SLICE來(lái)識(shí)別使T細(xì)胞（一種常見(jiàn)免疫細(xì)胞）更有效復(fù)制的基因。這對(duì)于癌癥免疫療法尤為重要，因?yàn)榘┌Y免疫療法采用人工刺激和工程改造的T細(xì)胞來(lái)殺死癌癥。
到目前為止，這些療法僅對(duì)某些惡性腫瘤有效，但科學(xué)家認(rèn)為，鑒定促進(jìn)T細(xì)胞增殖的基因可以使癌癥免疫療法適用于更廣泛的患者。
利用SLICE，研究人員能夠識(shí)別促進(jìn)T細(xì)胞復(fù)制的基因，以及其他抑制T細(xì)胞復(fù)制的基因。雖然其中一些基因之前已通過(guò)其他方法發(fā)現(xiàn)了，不過(guò)許多基因都是全新的，這表明SLICE可以揭示其他方法未能捕獲的關(guān)鍵增殖調(diào)節(jié)因子。
在確定這些基因后，研究人員從多個(gè)人類供體中獲得原代T細(xì)胞，并刪除了已發(fā)現(xiàn)抑制復(fù)制的基因。當(dāng)這些CRISPR修飾T細(xì)胞在癌癥存在下進(jìn)行培養(yǎng)時(shí)，它們表現(xiàn)出顯著改善的癌癥殺傷能力，這表明科學(xué)家可以編輯SLICE鑒定的基因，并將普通T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橛行У臐撛诏煼ā?
魔高一尺，道高一丈
但癌癥有自己的伎倆。癌癥免疫療法經(jīng)常失敗，是因?yàn)槟[瘤在所謂的微環(huán)境中茁壯成長(zhǎng)，這些微環(huán)境充滿了抑制免疫活性并阻止T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)其完全殺癌潛力的化合物。
“T細(xì)胞似乎在腫瘤微環(huán)境中變得‘受抑制'，”加州大學(xué)舊金山分校健康腫瘤學(xué)家Julia Carnevale博士說(shuō)，“我們想知道SLICE是否可以幫助我們找到一種方法來(lái)幫助T細(xì)胞克服這種抑制作用。”
結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)，SLICE確實(shí)可用于激活受抑制的T細(xì)胞。利用SLICE，研究人員確定了腺苷（一種在腫瘤微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)的免疫抑制劑）靶向的基因，并發(fā)現(xiàn)刪除這些基因可使T細(xì)胞增殖，即使在腺苷存在下也是如此。
“SLICE作為一個(gè)靈活的平臺(tái)，可以讓科學(xué)家模擬免疫細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境之間的相互作用。我們已經(jīng)證明SLICE可以幫助研究人員識(shí)別幫助免疫細(xì)胞逃脫它們?cè)谶@些微環(huán)境中遇到的免疫抑制力的基因。”
SLICE是新一代免疫細(xì)胞治療的搜索引擎
SLICE是在Marson實(shí)驗(yàn)室的最新發(fā)現(xiàn)之上建立起來(lái)的。在2018年7月，Marson實(shí)驗(yàn)室的研究人員在Nature上報(bào)道了，他們可以使用電穿孔將基于CRISPR的基因編輯單元傳遞到免疫細(xì)胞中，這種技術(shù)可以讓細(xì)胞從細(xì)胞外吸收分子。
SLICE采用混合方法，結(jié)合Marson實(shí)驗(yàn)室電穿孔方法，以及使用病毒傳遞CRISPR系統(tǒng)組件的更常規(guī)方法。一旦SLICE識(shí)別出基因組靶標(biāo)，基于電穿孔的CRISPR方法可用于重新設(shè)計(jì)這些靶標(biāo)并重新編程免疫細(xì)胞，從而提高其治療能力。
目前的其它方法，如RNA干擾（RNAi）和其它少數(shù)基于CRISPR的方法，存在使用局限性：通常無(wú)法捕獲研究人員最感興趣的真實(shí)生物學(xué)的細(xì)胞系。此外，SLICE還可用于查詢不編碼蛋白質(zhì)的基因組區(qū)域——這是超越RNAi的一項(xiàng)重大進(jìn)步。
但最重要的是，SLICE的潛在應(yīng)用并不局限于新論文中描述的內(nèi)容，Marson說(shuō)，“考慮到這種方法的靈活性，SLICE未來(lái)可能有一天會(huì)幫助科學(xué)家創(chuàng)造具有新型抗病特性的個(gè)性化免疫細(xì)胞。”
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