PD-L1蛋白保護腫瘤細胞逃避免疫細胞的殺傷
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化科許杰團隊揭示了腫瘤免疫治療的靶標程序性死亡配體-1(PD-L1)的調(diào)控機制，并設(shè)計了新的靶向方法。相關(guān)研究成果論文11月5日晚發(fā)表于《自然·化學(xué)生物學(xué)》。據(jù)悉，該論文通訊作者是許杰研究員，第一作者是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生王煥彬。
許杰比喻說，“PD-L1蛋白保護腫瘤細胞逃避免疫細胞的殺傷，就像城堡的衛(wèi)兵。既往的診療方法是用抗體從細胞外部靶向PD-L1，但是城堡內(nèi)的衛(wèi)兵(即細胞內(nèi)的PD-L1)還會補充上來，可能再次形成抵抗。本次研究的新方法則是利用HIP1R的功能從細胞內(nèi)部降解PD-L1，就像從城堡內(nèi)部攻擊衛(wèi)兵的特洛伊木馬，有望更徹底地瓦解腫瘤細胞的防御�！�
記者了解到，近年來癌癥的免疫治療方法獲得高度關(guān)注，尤其是腫瘤免疫檢查點阻斷劑，該領(lǐng)域的兩位重要研究者還獲得了2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。腫瘤免疫檢查點阻斷劑如抗程序性死亡-1(PD-1)受體及其程序性死亡配體(PD-L1)的抗體藥物，主要是通過克服患者體內(nèi)的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫細胞來殺傷腫瘤。
美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)批準了 PD-1 抗體在治療黑色素瘤等惡性腫瘤中的應(yīng)用，目前PD-1 抗體藥物在我國也已獲批上市。然而，PD-1抑制劑在未經(jīng)選擇的實體瘤患者中，有效率只有10%至30%，而起初具有良好治療效果的患者，隨著藥物的長期使用也可能產(chǎn)生耐藥。
許杰解釋，現(xiàn)有的抗體藥物能夠結(jié)合并阻斷腫瘤細胞表面的PD-L1，但是近期研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞的PD-L1還存在于細胞內(nèi)的循環(huán)內(nèi)體、高爾基體和微囊泡上。“癌細胞內(nèi)的PD-L1具備促癌的功能，還會對細胞表面失活的PD-L1進行補充和更新，這可能是抗體藥物失效的原因之一�！�
為此，許杰團隊通過腫瘤基因組學(xué)篩選發(fā)現(xiàn)了PD-L1與HIP1R的顯著關(guān)聯(lián)，并通過一系列的實驗研究證明，HIP1R促進PD-L1從溶酶體途徑的降解，也就是把PD-L1蛋白質(zhì)運送到細胞內(nèi)的“回收站”進行徹底清除。失去了PD-L1的保護后，腫瘤細胞就會被體內(nèi)的T細胞殺傷。研究人員根據(jù)HIP1R調(diào)控PD-L1的方式設(shè)計了PD-LYSO多肽，能夠靶向PD-L1至溶酶體降解，并促進免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷。
許杰表示，目前正在對靶向分子進行代謝和毒理試驗，該方法利用HIP1R的功能從細胞內(nèi)部降解PD-L1，就像從“腫瘤”城堡內(nèi)部攻擊衛(wèi)兵的“特洛伊木馬”，或有望更徹底地瓦解腫瘤細胞的防御。
專家認為，這項研究為腫瘤免疫治療提供了新的思路和方法，為提升治療效果、改善疾病預(yù)后提供了非常有意義的參考和借鑒。
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